Sindrome di Phelan-McDermid

L’interesse per le forme monogeniche di autismo è dato dall’esigenza di comprendere la patogenesi delle stesse in previsione di terapie mirate, ma anche dalla prospettiva di comprendere e di giungere a terapie biologiche per la grande massa di autismi da causa ignota, che verosimilmente condividono con le forme monogeniche dei meccanismi patogenetici comuni.
Un gene la cui delezione o mutazione è importante nel determinare disabilità intellettiva, autismo e/o disfasia è lo SHANK3, responsabile, con ogni verosimiglianza, della sindrome di Phelan-McDermid, alla quale recentemente la rivista Journal of Neurodevelopmental Disorders ha dedicato una review, che il professor Giorgio Lenaz ha letto e riassunto per noi. (Daniela Mariani Cerati)

Sindrome di Phelan-McDermid

Kolevzon A. et al , J. Neurodevelopmental Disorders 6:39, 2014
a cura di Giorgio Lenaz, Professore Emerito di Biochimica, Università di Bologna
Esistono molti sottotipi genetici dei disordini dello spettro autistico (ASD); un esempio è il gene SHANK3 situato alla terminazione del cromosoma 22q. La perdita di una copia del gene per delezione o mutazione provoca una forma monogenica di ASD con una frequenza dello 0,5% di tutti i casi di ASD.
D’altra parte la frequenza di perdita di SHANK3 in bambini con disabilità intellettiva raggiunge il 2%. La perdita di SHANK3 è sufficiente per causare la sindrome di Phelan-McDermid (PMS). SHANK3 codifica per una proteina strutturale nella zona densa postsinaptica delle sinapsi glutamatergiche e gioca un ruolo essenziale nella trasmissione sinaptica. Le mutazioni e delezioni di SHANK3 sono rare nei casi di ASD, tuttavia recenti evidenze hanno anche stabilito che molte delle altre cause genetiche di ASD e
disabilità intellettive sono correlate alla via di SHANK3.
Al momento i casi di PMS accertati in tutto il mondo sono solo 1200, ma con lo sviluppo dei metodi diagnostici si prevede che ne sarà riscontrato un notevole aumento. Il quadro clinico della PMS è abbastanza vario, ma sono quasi sempre presenti sintomi di autismo, oltre a mancato sviluppo del linguaggio, alcuni sintomi dismorfici e la presenza di infezioni renali e
respiratorie. L’analisi con risonanza magnetica cerebrale ha mostrato molto frequenti anomalie morfologiche. Non si sono riscontrate significative correlazioni tra entità della delezione del gene e caratteristiche e gravità dei sintomi.
Per accertare la presenza di delezioni o mutazioni di SHANK3 è necessaria un’analisi genetica. Un primo screening può essere compiuto con un’analisi
cromosomica con microarray, capace di accertare i casi di delezioni e riarrangiamenti cromosomici, ma non di polimorfismi patologici. In questi casi si richiede di sequenziare il gene. L’analisi genetica è essenziale per poter valutare dal tipo di lesione la possibilità di ricorrenza familiare.
Gli Autori prendono poi in esame la sintomatologia a carico dei vari organi e apparati (sviluppo cognitivo, sintomi neurologici, nefrologici, cardiaci, gastroeneterologici) per una migliore valutazione medica e per stabilire linee guida di questa sindrome rara ma che con una migliore efficienza diagnostica potrebbe rivelarsi più comune del previsto ed essere incontrata nella pratica medica.
http://www.jneurodevdisorders.com/conten

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